战“疫”简报 | 中国科大对新冠肺炎“炎症风暴”取得若干重要研究进展
中国科大对新冠肺炎“炎症风暴”
取得若干重要研究进展
认识“炎症风暴”产生机制，发现有效阻断的药物
编者按：据新华社报道，中国科学院副秘书长周琪院士2月15日在国务院联防联控机制新闻发布会上发布：“科研人员正在筛选一些老药抑制炎症因子风暴出现，包括部分已经证明在风湿病等领域有效的药物。有一些前期经过验证的，对细胞水平有作用的药物已经部分做了临床实验。”“中国科学技术大学附属第一医院已经做了14例重症和危重症病人，年龄最大的82岁，这几例病人的治疗结果都令人鼓舞。现在正在进行多中心随机对照试验，大约有百余位病人会陆续入组。”
疫情发生后，中国科学技术大学研究团队集在免疫学领域多年基础研究的成果，与中国科大附一院临床实践相结合，迅速反应，将实验室前移，进行了大量的基础研究。发现白细胞介素-6（IL-6）是诱发炎症风暴的重要通路，在对机制初步认识的基础上，成功地采用“托珠单抗”作为抑制剂，取得了初步临床效果，进一步多中心临床试验正在进行。
新闻发布会后，中国科大在认识新冠肺炎“炎症风暴”产生机理和筛选有效阻断药物等方面取得的研究进展引起了社会各界的广泛关注。本期简报对该项研究进展进行系统介绍，以飨读者。
炎症风暴，威胁生命的重要杀手
白细胞介素6（IL-6），诱发炎症风暴的重要通路
“托珠单抗”，阻断新冠肺炎炎症风暴的有效药物
扩大救治病人数量，推进多中心临床研究
科研攻关团队简介
炎症风暴，威胁生命的重要杀手
新型冠状病毒感染病人与2003年SARS病毒不同，有些病人早期发病并不十分凶险，甚至症状轻微，但后期突然会有一个加速，病人很快进入一种多脏器功能衰竭的状态，其原因就是病人的体内可能启动了炎症风暴。
炎症风暴，即细胞因子风暴，是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活，一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。细胞因子风暴在SARS、MERS和流感中都是导致患者死亡的重要原因，在本次疫情中，细胞因子风暴也是引起许多患者死亡的重要原因。
细胞因子主要包括干扰素（IFN）、白细胞介素(IL)、趋化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF)等，这些细胞因子由某些免疫细胞分泌，它们的作用有些是促进炎症的，有些抑制炎症的，正常人体维持一种平衡状态。促炎因子可以激活和招募其它免疫细胞，免疫细胞可以分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，如此形成了一个正反馈循环，当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时，可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环，突破某个阈值而失控过度放大，最终形成细胞因子风暴。
新冠病毒诱发炎症风暴机制：新冠病毒感染人体后，可以通过血管紧张素转化酶2（ACE2）进入细胞，因此高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。肺部免疫细胞过度活化，产生大量炎症因子，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换，导致急性呼吸窘迫综合征。一旦形成细胞因子风暴，免疫系统在杀死病毒的同时，也会杀死大量肺的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。
同时，ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官，所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场，最终导致多器官衰竭，危及生命。
因此，发现新冠病毒感染诱发炎症风暴的关键细胞因子，阻断其信号传导，将大大降低炎症反应对病人肺组织和多器官的损伤。
白细胞介素6（IL-6），诱发炎症风暴的重要通路
中国科大生医部魏海明教授所在的中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室主要研究肝脏、肺脏等组织器官中天然免疫细胞的特性、功能及其与重大疾病（如肿瘤、感染、自身免疫病、骨髓排异等）发生发展的共同规律，发现新型免疫治疗靶点、开发免疫治疗技术及其产品。
魏海明教授长期致力于NK细胞、IL因子等研究，通过基础研究结合临床实践，取得了一系列原创性重要成果。早在2012年，魏海明教授的研究团队就开始聚焦白细胞介素和干扰素的研究。近些年，团队聚焦NK细胞的肿瘤治疗，相继发现了肿瘤发生发展过程中NK细胞的动态改变，肿瘤细胞通过抑制NK细胞糖酵解代谢从而削弱NK细胞功能，通过靶向作用可以优化NK细胞肿瘤免疫治疗Cell Metabolism volume 28, 243-255（2018）。前不久，团队发现肝脏肿瘤逃脱自然杀伤细胞免疫监视的新机制，为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。Nature Immunology volume 20, 1656–1667(2019)。
新冠肺炎疫情爆发后，通过安徽省、中国科大的应急项目支持，中国科大魏海明教授团队第一时间就将实验室前移到附一院感染病院区，与徐晓玲主任医师团队开展联合攻关。研究团队对33例新冠肺炎病人血液30项免疫学指标的全面分析，发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制：新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性 T 细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 和白介素 6 等因子。GM-CSF 会进一步激活 CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的白介素 6 和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。因此，白介素 6 和 GM-CSF 是引发新冠肺炎患者炎症风暴中的两个关键炎症因子。
在国家卫生与健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室2月14日联合发布的“关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行 第二版）的通知”中已经明确将白介素6进行性上升作为病情恶化的临床警示指标。
“托珠单抗”，阻断新冠肺炎炎症风暴的有效药物
根据研究团队对新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制的探索，团队推测抗IL-6受体的单抗类药物—“托珠单抗”，可以阻断新冠肺炎炎症风暴，并迅速拟定了“托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案。
托珠单抗，商品名：雅美罗，瑞士制药巨头罗氏旗下的一款重磅抗炎药，全球首个针对IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，是治疗IL-6升高的自身免疫疾病（如风湿性关节炎）的一线药物
本着尽快治病救人的原则，联合研究团队随即展开临床研究，研究工作严格遵循医学伦理规范，在确定病人知情同意后，按照新的治疗方案开展临床试验。第一阶段的研究结果基本验证了研究团队对诱发炎症风暴机制的解释。
第一阶段的临床研究中14例新冠肺炎患者（最大年龄82岁，男12例、女2例，其中重症9例、危重2例）在治疗前均有两肺弥漫性病变，其中11例持续发热。采用“托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案治疗。11例发热患者体温24小时内全部降至正常，至今稳定，最长已经持续9天；呼吸功能氧合指数均有不同程度的改善；4例患者肺部CT病灶吸收好转，1例危重症气管插管的患者已经成功脱机。现有临床数据提示此新治疗方案，很可能通过阻断炎症风暴进而阻止患者向重症和危重症转变，降低病亡率。
扩大救治病人数量，推进多中心临床研究
中国科学院临床研究医院（合肥）应对疫情防控科技攻关指挥部将第一阶段的研究成果迅速上报中科院，中科院高度重视炎症风暴项目进展，组织专题会议研究部署，并上报国务院联防联控机制，得到国家卫健委等部门的高度关注。
为了进一步扩大救治病人数量，推进多中心临床研究。指挥部研究决定成立多中心临床试验工作小组，由中科院前沿科学与教育局局长、指挥部共同总指挥徐涛任组长，中国科大附一院执行院长、指挥部副总指挥刘连新，副院长徐晓玲任副组长，由魏海明和徐晓玲担任首席科学家。指挥部和工作小组得到安徽省卫健委的大力支持，中国科大附一院联合安徽省内的10个新冠肺炎定点治疗医院正在加速推进“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、开放、随机对照临床研究”。
2月13日下午，安徽省委常委、常务副省长、省疫情防控工作领导小组常务副组长邓向阳来到中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）南区调研疫情防控攻关进展。中国科大生命科学与医学部魏海明教授，中国科大附一院副院长、安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长徐晓玲主任医师重点汇报了攻关团队在新冠肺炎炎症风暴机理和临床治疗的重要进展。
目前，炎症风暴的多中心研究项目已通过伦理审查，并于2020年2月6日正式立项。2月13日，据中国临床试验注册中心显示，“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究”已经通过临床试验注册（注册号：ChiCTR2000029765 ）。该项研究的目的是评估托珠单抗治疗普通型NCP（含重症高危因素）及重型NCP患者的有效性和安全性。
研究团队建议国家相关部门开展专题研究，尽快启动由中国科大附属第一医院为牵头单位的全国多中心临床研究，并尽快将验证有效的治疗方案纳入国家诊疗方案，挽救更多病人。目前，已有五家医院加入多中心临床研究，并逐步向疫情重灾区拓展。
研究团队诚挚欢迎符合条件的医疗机构尽快加入炎症风暴项目的多中心临床研究。
科研攻关团队简介
魏海明
魏海明，中国科大生命科学与医学部教授，博士生导师。中国免疫学会常务理事，中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员，Cellular & Molecular Immunology编辑部主任，安徽省免疫学会理事长。主要从事天然免疫研究,已发表SCI收录论文145篇， 2008年获国家自然科学二等奖1项，2007年和2010年获中华医学科技一等奖各1项。
徐晓玲
徐晓玲，中国科大附一院副院长，呼吸内科主任医师，教授，博士生导师，呼吸疾病专家，安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长，安徽省医学会呼吸学会常务委员，安徽省结核病学会常务委员，《临床肺科杂志》编委。
来源：
中国科学院临床研究医院（合肥）
应对疫情防控科技攻关指挥部
视频制作：中国科大梁琰团队
本期编辑：姚琼
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审校 | 旧时堂前 周逸伦
图文来源 | 中国科学技术大学